楚怀王二十三年（前306年），楚王得知身为宣太后外族的向寿很得秦王重用，就重赂向寿。向寿将杜阳地赠给了楚国作为回报。同年，韩国想要请求秦国归还自己武遂，怕触怒楚国，就派唐客说服楚王支持这件事。于是楚王派使者赴秦，替韩国索要武遂，甘茂就许诺把武遂归还给韩国。这时甘茂与向寿争权，苏代为韩出使秦国，建议向寿不要再倚仗楚国，而应通过游说楚国把颍川归还给韩国的方式，与韩国交好，来与甘茂相争。向寿同意了，但楚王没有答应这件事。之后甘茂便把武遂交割给了韩国，向寿则攻讦甘茂迫使其出走。
同年，秦归韩武遂后，齐王因不愿看到秦楚联合，写信劝楚王加入合纵。熊槐采纳昭雎的建议，一边交好齐、韩，一边厚待秦国重臣樗里疾，再挟齐韩之势来迫使秦国割地赂楚。熊槐的这一策略，在短期内一度“取地于秦”，达到了“不战而屈人之兵”的效果；但从长远来看，却使楚国信誉尽失，为垂沙之战埋下了隐患。
楚怀王二十六年（前303年），齐、魏、韩以楚国背叛合纵盟约为由，攻打楚国。楚国用太子熊横为质，换取秦国的援军。双方休战。同年或次年，楚国以新城为主郡，来防备秦国从宜阳的进攻，与秦国的关系出现裂痕。
楚怀王二十七年（前302年），楚太子在秦斗殴，杀死了秦国的一位大夫，逃回楚国，使得秦楚关系进一步恶化。这一年，秦国与韩、魏会盟，向魏国归还前一年攻取的蒲阪，列国形势发生了变化，楚国的北方几国几乎都站到了楚国的对立面。
次年，楚怀王二十八年（前301年），楚国与齐、韩、魏、秦四国之间爆发垂沙之战。
在本次战役中，孟尝君田文担心秦国还会像前年一样救援楚国，为了离间秦楚关系，田文便欺骗楚王说齐国欲与楚国合纵伐秦，楚王答应。然而这时，齐魏韩却出尔反尔，一起进攻楚国的方城（南阳地区），而秦国因知悉楚国先前想要伐秦，也不救楚国。
因此，楚国在孤立无援，楚将唐眜率楚军主力在泚水与齐魏韩联军对峙六月之久，最终被迫在垂沙与联军主将匡章进行决战，三国联军大破楚军，攻占了楚国宛（后世河南宛城）、叶（后世河南叶县）之北的土地，主将唐昧阵亡。此外，楚臣昭雎在重丘抵御秦军，一度取胜，守住了重丘。
同年，秦国攻打楚国的新城。次年，即楚怀王二十九年（前300年），新城沦陷，秦军斩首二万，杀楚将景缺。
此后，楚王熊槐恐惧，欲割让给齐国六座城池，以太子为质，来向齐国求和。但昭雎认为，可以同时与秦国和谈，齐国害怕楚、秦修好，就不会向楚国索要土地。楚王熊槐听从了他的建议，一边派景翠、昭应送太子入齐为质，与齐国达成了休战协议；另一边派景鲤、苏厉入秦和谈，用近万把弓弩、四十万箭矢赎回了秦国此年侵占的新城。
早先，秦、楚支持的韩公子几瑟与公子伯婴、公子咎争夺太子之位，又与齐、魏支持的大臣公叔争权。楚国大臣郑强出使韩国时，为帮助几瑟夺权，矫诏许诺待几瑟成功后楚国会把新城、阳翟割让给韩国。楚王得知后大怒，想治罪郑强，郑强却辩解说不管事成与否楚国都可以反悔，楚王竟便不治罪郑强。不过最终公子伯婴被立为太子。
楚怀王二十八年（前301年）垂沙之战前夕，韩与齐、魏合纵欲攻楚，公叔便趁机纳齐军入新郑，用以固其位、并迫使几瑟出走至楚。同年，景鲤出使韩国时，曾设法阻止伯婴去秦国为质。
楚怀王二十九年（前300年）新城被秦国攻占后，楚国与齐国议和。期间，齐王应韩国请求，要求楚国驱逐几瑟，楚王熊槐不听。后楚国又与秦国议和，赎回新城。同年，韩太子伯婴去世后，楚王熊槐又听从韩国大臣公仲建议，决定联合秦国干涉，送几瑟回国与公子咎争夺太子之位。楚王让几瑟住在阳翟，并发兵十余万第三次攻打韩国的雍氏，想要以此送他回国当太子。同时，楚王熊槐派郑强使秦谋求秦国的支持，但秦国受韩国游说不再干涉此事。最后，楚军败退，无功而返。公子咎被立为太子，后为韩厘王。
楚国三番两次想扶立自己支持的几瑟皆已失败告终，吃力不讨好，还得罪死了公子咎。
楚怀王三十年（前299年），秦国攻打楚国，取八城及前一年归还楚国的新城。同年，秦军又攻取了新市。其后，秦王写信约怀王在武关会盟，信中承诺两国结盟后秦国会归还楚国失地，对怀王熊槐威逼利诱。
楚怀王熊槐见信后，心生畏惧，担心赴约将受骗，不赴约又会激怒秦国。此时屈原已被召回，与昭睢皆称“秦是虎狼之国、不可信”，劝怀王不要去。但怀王熊槐的幼子子兰以不应破坏和秦国的邦交为由，劝怀王熊槐赴约。熊槐最终还是前往了武关。结果熊槐前脚刚进武关，秦国便关闭了武关的大门，将熊槐劫持到了咸阳，要求熊槐用附属国的礼仪朝见秦王。怀王大怒，后悔没有听昭雎和屈原的话。
此后，秦王逼迫怀王熊槐割让巫郡和黔中郡，被怀王严词拒绝。于是秦国扣押了怀王熊槐。游腾劝秦王释放怀王熊槐，秦王不听。
怀王熊槐被扣留期间，在齐国为质的太子熊横却答应向齐国割让下东国五百里地，从而得以回国继承王位，是为楚顷襄王。回国后，顷襄王不愿兑现承诺，于是齐国攻打楚国。随后，顷襄王派大臣到秦国去求援，秦国担心齐国壮大便出兵击退了齐军。
楚顷襄王元年（前298年），因秦国未能从怀王熊槐手中索要到土地，秦王发怒，攻打楚国，斩首五万，取析地十五城而去。同年，孟尝君率齐魏韩三国联军攻秦，期间施压秦国释放楚怀王熊槐，但秦王还是不同意。
楚顷襄王二年（前297年），楚怀王熊槐逃走，秦国发觉后便关闭了通往楚国的道路。怀王熊槐逃到赵国，赵国不让他入境。熊槐企图逃往魏国，但被秦国追兵捉住。怀王熊槐只好再次回到了秦国。
楚顷襄王三年（前296年），楚怀王熊槐在咸阳病逝，梓棺返楚，“楚人皆怜之，如悲亲戚”。
怀王去世后，楚国人一直都很思念他。故范增说：“夫秦灭六国，楚最无罪。自怀王入秦不反，楚人怜之至今，故楚南公曰‘楚虽三户，亡秦必楚’也。”正因楚人对怀王熊槐的怀念，秦二世二年（前208年），项梁将楚怀王熊槐之孙熊心立为楚怀王，这也是顺从楚国人心之举。