北方曹操、袁绍、袁术、公孙瓒等人得知蔡瑜已领益州，所言各有不同。
袁术讽道：“黄口小儿，得一时之势，不足为虑。”
曹操叹曰：“昔日孺子，今日竟已得牧一州，权位不亚于我，伯喈家中麒麟子，真乃少年英雄也。”
袁绍大怒：“蔡瑜此子，枉为名士，全无半点风骨，旧时雌伏于董贼，如今又向李傕、郭汜之辈乞求高官厚禄，待我平定中原，定要教其何谓王道人伦！”
公孙瓒：“益州之事与我何干？来人，整军待发，讨伐袁绍，为我弟公孙越复仇！”
至于孙坚，猛虎已逝，已无法再作感想矣。
且说，当日孙坚任豫州刺史，征董卓未归时，袁绍却又另立部将周昂为豫州刺史，孙坚心中凄然，挥师攻打周昂。
此时，公孙瓒派其弟公孙越领千余骑兵至袁术处效力，以表结好之意，袁术便令公孙越相助于孙坚。周昂大败而逃，公孙越却死于流矢。
公孙瓒认为其弟死于袁绍之手，大恨袁绍，欲杀其以报弟仇。去岁，双方于冀州界桥处大战一场，公孙瓒败退，不久，双方再于龙凑大战，公孙瓒再败，只好暂且退还幽州。
初平三年四月，董卓被刺之时，袁术正派孙坚征讨荆州，攻打刘表。刘表派部将黄祖迎战，却非孙坚对手。孙坚连胜黄祖，追击之时，不防黄祖部下兵士藏于道旁竹林间，暗发冷箭，孙坚中箭而死。
正所谓“瓦罐不离井上破，将军难免阵前亡。自古美人与名将，不许人间见白头。”一代将星，就此陨落，其身为董卓最惧之敌，终与董卓共赴黄泉。
蔡瑜顾不得旁人如何看他，终日埋首于三院之中。
神农院中已有许多农者加入，其中还有数个寒门之士，皆为对农事有所见之人，蔡瑜为其亲设三个目标：“种”、“肥”、“具”。
“种”之一事，蔡瑜谎称于并州时曾听人说，西域有“优化”、“杂交”稻谷之法，可令谷产大增，其后便任由农者去琢磨。蔡瑜心知此事非短时能成，五载之内能稍有所得，便是邀天之幸，因此并不急于求成。
“肥”之一事，并未再令蔡瑜费心，自有用心之农者尝试多种制肥之法，涉及种类、干湿、时日等等，成与不成暂时不得而知，蔡瑜也不懂，总之令其大开眼界，暗自感慨：“只要给予环境及思路，劳动人民自然能绽放出无穷的智慧。”
“具”之一事，蔡瑜寄予厚望，农具的革新与创造，既能改善种植条件，又能节省民力，效果更是立竿见影。蔡瑜下令此事由神农、百工两院合力，神农院提出设想，百工院试作之，历时数月，如今已于“犁”具之上初见成效，蔡瑜将新犁命名为“江州犁”，照例下令推广于益州。
百工院中，蔡瑜其余不管，任其发展，只对“冶金”、“锻铁”与“制甲”三事极为看重。盔甲、武器、犁铧等军、民用器皆须仰赖“冶金”、“锻铁”二者，蔡瑜不得不重视。“制甲”更不必说，人命难得，老卒与骑兵之命更贵，若能减少死伤，便是耗费再多功夫亦值得。益州不乏铁矿，蔡瑜只盼出益州前，三项技艺有长足精进，令益州士卒手中兵刃锋绝天下、身上甲胄防御无双。
大医院之进益令蔡瑜极为惊喜。广汉郡有一县曰涪县，汉时常出名医，涪翁、程高、郭玉、李助皆青史留名，其中李助曾任太医丞。四人今时虽已逝去，遗泽仍在，因此益州医匠众多。
汉时医匠乃贱业，为人所轻视，忽闻蔡瑜设大医院，非但有秩俸，还有重赏，不多时便有众医前来。古时虽有“敝帚自珍”、“门户之见”，然而，蔡瑜更信“重赏之下，必有应者”，果不其然。
只是华佗、张机二人仍未寻到，令蔡瑜深以为憾。张机，字仲景，被后世尊为医圣，最擅治疫，华佗则内外兼修，不拘一格。
蔡瑜深知，二人之高绝医术源于无数患者病例，故此并非是要将其二人连同众医匠困于室中闭门造车，而是以秩俸令其无衣食之患，以重赏使其将成果留于院中，及时应用，以救当世之民。
偶得空闲时，蔡瑜或在家中陪伴老父、妻子，或去书院授课、讲经。
如今诸葛亮亦在书院进学，其聪敏、善思，众院师对其交口称赞，皆认定“此子来日定有作为”。
羊承、诸葛均同岁，典韦之子典满较二人小一岁，三人年龄相仿。典满继承其父之体魄，小小年龄便虎头虎脑，力气比羊承大了许多。
原本羊承、典满为玩伴，诸葛均来后，不多久三人便玩在一处，整日如影随形。羊承、典满活泼顽皮，好玩闹，久而久之，原本沉默寡言的诸葛均亦开朗许多，诸葛瑶见之甚为欣慰。
蔡瑜于益州内紧锣密鼓积蓄实力，益州之外战事如火如荼。
四月时，青州黄巾余部进攻兖州。
青州黄巾余部于中平五年（188年）复起，攻城略地，一时之间所向披靡。初平二年，其以三十万众攻打兖州泰山郡，为太守应劭所败后，又至冀州攻渤海郡，复为公孙瓒击破，死伤惨重。
今岁，其卷土重来，再攻兖州，先杀任城相郑逐，又斩兖州刺史刘岱。刘岱被斩，州中无主事之人，州内上下极为惊惶。
曹操时任东郡太守，其部下陈宫劝说州牧府中众官吏迎曹操入主兖州，曹操好友济北相鲍信亦鼎力举荐于其，于是，兖州治中从事万潜与鲍信二人亲至东郡迎奉曹操出任兖州牧。
曹操欣然领下兖州牧之位，与鲍信一同领兵堵击青州黄巾。青州黄巾久经战阵，激战中斩杀鲍信，却终为曹操所败，余众皆降。曹操此战俘获降卒三十余万，连同其家小共百余万人，令远在益州的蔡瑜大为垂涎。
其后，曹操又挑选青州黄巾中力壮善战者，组成一军，号“青州兵”，因此实力大增。而朝廷闻知刘岱战死，改任京兆尹金尚为兖州刺史，曹操极为不满，于途中迎击金尚，金尚惊惧，逃奔袁术，自此，兖州归曹操所有。
公孙瓒两度败于袁绍之手，袁绍乘胜追击，兵围幽州涿郡故安县，却久攻不下，无奈退兵。公孙瓒趁势领兵三万追击，于巨马水大破袁绍军，杀敌五六千，携胜势追击至平原县，一雪前耻，稍解心头之恨。
袁绍实力强大，一边与公孙瓒交战，一边紧盯自家兄弟袁术之动向。
袁术派孙坚攻刘表，孙坚身死而止。其不甘寂寞，再攻陈留，又被袁绍与曹操联手击败。袁术只好领兵南下，杀扬州刺史陈温，占据扬州九江郡。
袁绍见陈温被杀，表奏其堂兄袁遗为扬州刺史，袁遗领兵赴任，被袁术击败，遁逃途中为士卒所杀。
袁绍、袁术兄弟二人便这般你来我往，斗得不亦乐乎。